方以智一生正当明清交替之际，时局动荡，政权更迭频频，使得他个人的际遇也十分坎坷。一生可分三个时期。早期从青年时代到三十三岁，由于仰仗祖上的余荫，尚能过着“衣纨縠，饰驺骑，鸣笳叠吹，闲雅甚都”的富贵文人的生活。中期自甲申从北京逃返南都，又经浙江，福建到两广，从三十四岁到四十二岁，艰苦的十几年流亡在他的思想上打下了深刻的烙印。晚年从顺治九年（1652年）北归，到康熙十年（1671年）六十一岁时，病殁于赣江上万安城外的惶恐滩。这时期潜心学术，写出了大量理论著作。在对现实失望后，放弃了少年时的经世抱负，出家后，虽然看似逍遥法外，但仍不忘救世，讲学宏道，交朋纳友。

早期
　　从青年时代到崇祯十七年（1644年）
　　方以智青年时代活动地点主要是南京和桐城，也间或经过江浙各地，最后去北京。
　　桐城泽社的活动。当崇祯初年，方以智在他父亲所建的城郊泽园中，成立“泽社”。社中有方的堂叔方文（字尔止），妹夫孙临（字克咸），以及钱秉镫（又名澄之），周岐（字农父）等人。方或赋诗作文，或读 经、史，又关心“万物之理”，随时札记，积累了丰富知识，奠定了学术基础。方的两位业师，一是白瑜（字瑕仲），一是江西金溪人王宣（字化卿，号虚舟）。当时王已七十余岁，所著《物理学》对方以智以后写作《物理小识》多有启发。泽社中一群有朝气的青少年，往往慷慨酣歌，论天下大事。方自述说。“处泽园，好悲歌……好言当世之务，言之辄慷慨不能自止。”（《孙武公集序》）这个团体与当时东南一带的会社一样，不仅研究文学，也带上政治色彩。
　　那时，桐城阮大铖，是魏忠贤阉党的余党，崇祯初即被列入“逆案”名单。方的同学钱澄之曾加入阮大铖退居养晦时所创建的江社，经方以智劝阻后，又退出江社。《钱田间年谱》崇祯五年（公元1632年）条下记载了这件事：“方密之吴游回，与府君（即钱澄之）言曰：吴下事与朝局相表里，先辨气类，凡阉党皆在所摈。吾辈奈何奉为盟主？曷早自异诸！“吴下事”指张溥，张采成立复社的事。“辨气类”就是要分清东林、复社与阉党的界限。这样一来，钱澄之转而参加泽社的文课，凡江社的会期都辞谢不赴。而作为“乡先辈”的阮大铖开始对方产生仇隙。南都的《留都防乱公揭》
　　崇祯七年（公元1634年），桐城“民变”，方以智移居南京。结交天下名士有黄宗羲、吴应箕、陈贞慧、冒襄、侯方域、顾杲、沈昆铜、陈梁等人。
　　崇祯十年（公元1637年）他们大会东林党被害六君子的孤儿周茂兰、魏学濂等于桃叶渡。方以智和陈梁曾写长诗纪事，为东林党扬声吐气。这时阮大铖寄居南京，谈兵说剑，联络各方，希图再起。
　　崇祯十二年（公元1639年）陈贞慧与吴应箕共同起草驱逐阮大铖的宣言《留都防乱公揭》。公揭以东林创始人顾宪
　　成之孙顾杲以及黄宗羲为首署名，共计一百四十人。阮大铖在千夫所指之下，隐藏到城外牛首山，不敢进城。尽管方以智这年春天回桐城，秋后重来南京应试，未曾在揭贴上署名。而阮大铖联系江社往事，仍认为公揭出于方以智主谋，因此怨毒更深。清顺治二年（公元1645年），弘光在南京即位，阮大铖夤缘通过关系成为兵部尚书，对大批东林后人以及复社成员进行了报复。
　　崇祯十七年（公元1644年）李自成入北京，方以智被起义军郭营所得，不久乘机逃到南京。这时阮大铖当权，修复旧怨，借口方以智在李自成入京后没有“殉节”，而把方列入“从逆六等”中的第五等，处理方法是“宜徒拟赎”。方以智在南都不能久留，由陈子龙介绍，经过浙江，福建辗转到达广州避难，结束了早年时代生活。这一时期中，由于方以智对经、史、百家知识基础坚实，“凡天人，礼乐，律数，声音，文字，书画，医药，下逮琴剑技勇，无不析其旨趣”（《桐城耆旧传》卷六）。崇祯十四、十六年已分别开始写作《通雅》与《物理小识》。
　　方以智早年没有更多的研究哲学，而主要是写作诗、词和政治论文。他主张“公”和“明”。《通雅》卷首中说：“治在君、相，人在师教，学在实讲，公、明而已。”《中涓议》中又引证了朱熹的“惟公惟明，相道毕矣”。他认为“公”就是没有偏见，“明”就是“能好能恶”。这与一百年后戴震所强调的“去私”与“去蔽”的政治主张有相通之处。

中期
　　从明崇祯十七年（1644年）至清顺治九年（1652年）在广州期间
　　方以智改名吴石公，后被南海令姚奇胤（字有仆）所发现。姚是方的故人和庚辰（公元1640年）考试的同年，他请方为其儿子姚端的老师。在南海令官署，方以智重新整理《通雅》旧稿。又曾写《锦缠玉》剧本，亲教伶人排唱。这时他写作的诗集取名为《瞻旻》。方到粤不久，其夫人潘氏携第三子方中履经福建来广州团聚。顺治三年（公元1646年）桂王朱由榔在肇庆即位监国，任方以智为少詹事，翰林院侍讲学士。由于党派斗争，太监专权，他看到事无可为，坚决退隐在湖南广西交界的苗峒中。永历多次召他为东阁大学士，他十次上疏辞退。这些辞疏尚都保存，可以看出他当日对时局的观感。他的诗句“西南更望层云黑，谁把新亭泪眼看”！说明了他对永历朝廷的失望。
　　顺治七年（公元1650年）清兵入广西桂林，瞿式耜与张居正的曾孙张同敞共同守城殉难。方以智去昭平仙回山“披缁为僧”。方中履随方以智入山“父析子荷，父汲子炊”，过着饥寒交迫的生活，终于被清兵搜出。清帅马蛟驎反复逼降无效，最后听任方为僧。方以智于是去梧州，在梧州云盖寺居住两年。至顺治九年（公元1652年）八月，偕同施闰章（宣城人，号愚山）至庐山，同年年底回桐城省亲。他的哲学著作《东西均》的开章即写于到达庐山之时。这一阶段是方以智一生的转折点，从轻衣肥马的贵公子到流离转侧的苦行僧，从红灯绿酒到黄卷青灯，从入世到出世。《桐城耆旧传》的作者马其昶论方以智说。“躬豪杰之才，遭逢季运，以占毕称，岂其志哉。”就在这一阶段，对政治和社会的理想与抱负无从实现，于是全部精力转入著书立说的学术生活中。在流离中缺乏图书资料，他自己说“作挂一漏万之小说家言，岂不悲哉。愚道人今年三十六矣，读书亦有命”（见《通雅》卷三附记）。然而在这一时期终于写成《物理小识》，《切韵声原》，《医学会通》，《删补本草》等书。

晚期
　　从清顺治十年（1653年）至康熙十年（1671年）
　　方以智晚年，从顺治十年（公元1653年）算起，这年元旦，回到桐城白鹿湖见到父亲方孔炤。他在《象环寤记》中说：“以祗支（袈裟，表示为僧）为退路，即为归路。”说明他在梧州为僧，其实际目的是为了回乡。安徽地方官要奏用他时，他说：“匹夫不可夺志，出世人安往（往何处），不得涅盘也？”“祗支”和“涅盘”成为他的遁词和借口。就在这年，他重去离别十年的金陵，皈依天界寺的觉浪道盛法师。觉浪是当时佛教曹洞宗的前辈，曾因文字中称朱元璋为“太祖高皇帝”被清政府逮捕下狱，后查明系明亡以前所作而释放。觉浪的另一门徒啸峰大然也就是崇祯末年与方孔炤同系诒狱的御史倪嘉庆。方以智“闭关”于金陵高座寺的看竹轩，潜心写哲学著作。作为曹洞宗的一个法门弟子，佛教对他有一定影响。另一方面，出家又只是与环境作斗争的一种手段。